Multifunctional opioid-derived hybrids in neuropathic pain : preclinical evidence, ideas and challenges

When the first- and second-line therapeutics used to treat neuropathic pain (NP) fail to induce effcient analgesia - which is estimated to relate to more than half of the patients-opioid drugs are prescribed. Still, the pathological changes following the nerve tissue injury, i.a. pronociceptive neuropeptide systems activation, oppose the analgesic effects of opiates, enforcing the use of relatively high therapeutic doses in order to obtain satisfying pain relief. In parallel, the repeated use of opioid agonists is associated with burdensome adverse effects due to compensatory mechanisms that arise thereafter. Rational design of hybrid drugs, in which opioid ligands are combined with other pharmacophores that block the antiopioid action of pronociceptive systems, delivers the opportunity to ameliorate the NP-oriented opioid treatment via addressing neuropathological mechanisms shared both by NP and repeated exposition to opioids. Therewith, the new dually acting drugs, tailored for the specificity of NP, can gain in efficacy under nerve injury conditions and have an improved safety profile as compared to selective opioid agonists. The current review presents the latest ideas on opioid-comprising hybrid drugs designed to treat painful neuropathy, with focus on their biological action, as well as limitations and challenges related to this therapeutic approach

Centroidal localization game

One important problem in a network is to locate an (invisible) moving entity by using distance-detectors placed at strategical locations. For instance, the metric dimension of a graph $G$ is the minimum number $k$ of detectors placed in some vertices $\{v_1,\cdots,v_k\}$ such that the vector $(d_1,\cdots,d_k)$ of the distances $d(v_i,r)$ between the detectors and the entity's location $r$ allows to uniquely determine $r \in V(G)$. In a more realistic setting, instead of getting the exact distance information, given devices placed in $\{v_1,\cdots,v_k\}$, we get only relative distances between the entity's location $r$ and the devices (for every $1\leq i,j\leq k$, it is provided whether $d(v_i,r) >$, $<$, or $=$ to $d(v_j,r)$). The centroidal dimension of a graph $G$ is the minimum number of devices required to locate the entity in this setting. We consider the natural generalization of the latter problem, where vertices may be probed sequentially until the moving entity is located. At every turn, a set $\{v_1,\cdots,v_k\}$ of vertices is probed and then the relative distances between the vertices $v_i$ and the current location $r$ of the entity are given. If not located, the moving entity may move along one edge. Let $\zeta^* (G)$ be the minimum $k$ such that the entity is eventually located, whatever it does, in the graph $G$. We prove that $\zeta^* (T)\leq 2$ for every tree $T$ and give an upper bound on $\zeta^*(G\square H)$ in cartesian product of graphs $G$ and $H$. Our main result is that $\zeta^* (G)\leq 3$ for any outerplanar graph $G$. We then prove that $\zeta^* (G)$ is bounded by the pathwidth of $G$ plus 1 and that the optimization problem of determining $\zeta^* (G)$ is NP-hard in general graphs. Finally, we show that approximating (up to any constant distance) the entity's location in the Euclidean plane requires at most two vertices per turn

Localization game on geometric and planar graphs

The main topic of this paper is motivated by a localization problem in cellular networks. Given a graph $G$ we want to localize a walking agent by checking his distance to as few vertices as possible. The model we introduce is based on a pursuit graph game that resembles the famous Cops and Robbers game. It can be considered as a game theoretic variant of the \emph{metric dimension} of a graph. We provide upper bounds on the related graph invariant $\zeta (G)$, defined as the least number of cops needed to localize the robber on a graph $G$, for several classes of graphs (trees, bipartite graphs, etc). Our main result is that, surprisingly, there exists planar graphs of treewidth $2$ and unbounded $\zeta (G)$. On a positive side, we prove that $\zeta (G)$ is bounded by the pathwidth of $G$. We then show that the algorithmic problem of determining $\zeta (G)$ is NP-hard in graphs with diameter at most $2$. Finally, we show that at most one cop can approximate (arbitrary close) the location of the robber in the Euclidean plane

Online coloring of short intervals

We study the online graph coloring problem restricted to the intersection graphs of intervals withlengths in[1,σ]. Forσ= 1it is the class of unit interval graphs, and forσ=∞the class of allinterval graphs. Our focus is on intermediary classes. We present a(1 +σ)-competitive algorithm,which beats the state of the art for11, nor better than7/4-competitive for anyσ >2, and that no algorithm beats the5/2asymptotic competitive ratio for all, arbitrarily large,values ofσ. That last result shows that the problem we study can be strictly harder than unitinterval coloring. Our main technical contribution is a recursive composition of strategies, whichseems essential to prove any lower bound higher than2

On the strength reserve of concrete structures due to conditions of restrained flexure/Apie betoninų konstrukcių stiprumo rezervą suvaržyto lenkimo sąlygomis

Suvaržytą lenkimą apibūdina skersinis lenkimas, esant suvaržytiems arba neleistiniems atraminių taškų poslinkiams. Jei medžiagos tempimo ir gniuždymo savybės skiriasi, suvaržyti poslinkiai gali iš esmės pakeisti konstrukcijos atsparumą. Betoninėse konstrukcijose atsiranda svarbios gniuždymo membraninės jėgos. Šis reiškinys vadinamas arkos efektu [1, 2]. Jis sustiprina konstrukciją bet daro neigiamą. įtaką jos pastovumui (1 pav.). Nagrinėjami viena kryptimi armuotų gelžbetoninių plokščių iteraciniai sprendimai, taikant baigtinius elementus ir tampraus-plastiško tempiamo betono modelį (2 pav.) bei skirtingas jo aproksimacijas. Analizė gali būti atliekama naudojant ir standartinę baigtinių elementų programą (ABAQUS), tačiau ji gana sudėtinga ir jautri pradiniams duomenims. Todėl baigtinių elementų programų panaudojimas inžneriniams tikslams yra abejotinas, reikia supaprastinto metodo. Toks metodas pateikiamas 3 skyriuje. Jo pagrindas yra netampraus (už plastinio deformavimo ribos) apskaičiavimo metodas, remtasi ir autorių ankstesniais pasiūlymais [3,7]. Metodas pagrįstas ribinės pusiausvyros metodu (standus plastinis modelis) (6 pav.), įvertinant tamprias plokštės ir jos atramų deformacijas. Metodo taikymas viena kryptimi armuotoms gelžbetoninėms plokštėms (4) leidžia kokybiškai tiksliai aprašyti apkrovos-įlinkio priklausomybę. Analitiniai apskaičiavimo rezultatai (4) lyginami su iteracine BEM analizės rezultatais standžiai įtvirtintoms juostoms (7 pav.). Rezultatų atitikimas taikant abu metodus yra pakankamas, jeigu juostos vidutinis pasiduodamumas Cbr yra lygus pusei tampraus pasiduodamumo (2). Rezultatai, gauti taikant abu metodus, yra palyginti su bandymų rezultatais (8 pav.), įvertinant jų priklausomybę nuo atramų plokštumoje pasiduodamumo. Deformuojamų atramų atveju geresnis rezultatų atitikimas yra gaunamas tuo atveju, kai įvertinama armavimo pasiskirstymo įtaka juostos standumui, skaičiuojamam pagal (10). Paprastos aproksimacijos metodas, kuriam nereikia papildomų žinių, priešingai negu kad elementari ribinė analizė, leidžia patikimai įvertinti ribinį vienos krypties armuotos suvaržytos plokštės stiprumą. First Published Online: 26 Jul 201

Leczenie bólu Część IV. Blokady nerwów

W ostatnich latach zainteresowanie zabiegowymi metodami leczenia bólu ostrego i przewlekłego znacząco wzrosło. Stosowane są one najczęściej przez anestezjologów w leczeniu bólu związanego z zabiegami operacyjnymi. W przypadku bólu przewlekłego metody zabiegowe wykorzystywane są znacznie rzadziej. W zależ- ności od użytego środka blokady mogą mieć działanie krótko- lub długotrwałe. Do wykonania blokad krótkotrwałych używa się leków znieczulenia miejscowego, z ewentualnym dodatkiem leków wspomagających, takich jak adrenalina, opioidy, klonidyna. W przypadku blokad długotrwałych wykorzystywane są metody chemiczne, termiczne lub chirurgiczne mające na celu uszkodzenie struktur nerwowych. Niestety, ze względu na niewielką liczbę dobrze opracowanych badań naukowych nie cieszą się one popularnością. Inwazyjne leczenie bólu, poza wybranymi przypadkami, było wprowadzane, gdy metody zachowawcze nie przyniosły pożądanego złagodzenia bólu lub gdy skutki uboczne nie były akceptowane. Obecnie przeważa pogląd, że powinny one wspomagać leczenie farmakologiczne na każdym etapie choroby. Uznaje się je za alternatywne lub adiuwantowe metody leczenia w drabinie analgetycznej. Oprócz efektu przeciwbólowego blokady krótkotrwałe wykorzystywane są w celach diagnostycznych (pozwalają zlokalizować miejsce odpowiedzialne za wywołanie doznań bólowych) oraz prognostycznych – przed planowaną blokadą długotrwałą. W bólach przewlekłych należy unikać blokad przynoszących krótkotrwałe złagodzenie dolegliwości, z wyjątkiem blokad diagnostycznych. Przed wykonaniem jakiejkolwiek blokady należy rozważyć, czy wynikające z niej korzyści będą większe od potencjalnych niepożądanych skutków ubocznych

Leczenie bólu Część V. Ból nowotworowy

Ból, obok częstości pracy serca, oddechu i temperatury, powinien być postrzegany jako podstawowy parametr życiowy podlegający rutynowej ocenie podczas badania pacjenta. Występuje u ponad 60% osób z chorobą nowotworową, a w zaawansowanym stadium choroby nawet u 90%. Wraz z postępem choroby pojawiają się różnorodne przyczyny i rodzaje bólu. Ból u pacjenta z nowotworem może być spowodowany nie tylko chorobą, ale również jej diagnostyką i leczeniem. W celu poprawy postępowania Światowa Organizacja Zdrowia w 1984 roku zaproponowała usystematyzowanie podejścia do leczenia bólu nowotworowego. W 1986 roku opublikowana została pierwsza wersja standardów terapii nazwana „drabiną analgetyczną WHO" (Cancer Pain Relief. WHO, Genewa 1986). Miało to znaczący wpływ na poprawę leczenia pacjentów cierpiących z powodu bólu nowotworowego, jak również pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym. Trójstopniowa drabina analgetyczna WHO zaleca rozpoczęcie leczenia przeciwbólowego od stopnia pierwszego, a następnie przechodzenie przez kolejne stopnie, aż do uzyskania optymalnego złagodzenia bólu. Od momentu upowszechnienia schematu WHO wiadomo, że miał on jedynie sugerować tryb postępowania przeciwbólowego i nie musi być bezwzględnie przestrzeganą i jedynie słuszną metodą leczenia. Od pewnego czasu pojawiają się głosy sugerujące, że nadszedł czas modyfikacji przedstawionego przed 23 laty schematu terapii przeciwbólowej. Nie zmienił się pogląd, że podstawą leczenia bólu w chorobie nowotworowej są leki opioidowe. Konieczne jest więc zapewnienie ich łatwej dostępności dla każdego chorego

Pain therapy Part V. Cancer pain

Pain, along with heart rate, breath frequency and temperature should be considered as a vital parameter routinely assessed during patient’s examination. Pain is suffered on over 60% persons with cancer and in advanced period of disease even in 90%. As the disease proceeds new – different causes and kinds of pain appear. Pain in a patient with cancer may be caused not only by the disease itself but also by diagnostic and therapeutic procedures. In order to improve the treatment the World Health Organization in 1984 proposed a systematized method of cancer pain therapy. In 1986 the first standards were published as so-called ”analgetic ladder” (Cancer Pain Relief. WHO, Geneva 1986). It was of considerable influence on the effects of therapy in patients suffering of cancer pain as well as in patients with non-cancer pain. The suggestion of the “three steps ladder” is to start at the first step and to proceed to higher steps if the relief in pain is to be achieved. It is now well known that the WHO ladder is only to suggest the mode of pain therapy and is not to be arbitrarily observed and considered as the only proper method. Suggestions appear that there is time to modify the scheme introduced 23 years ago. Nevertheless opinion that opioids are the fundamental drugs in cancer pain treatment has not changed. It is indispensable that access to these drugs be easy and prompt for all the patients.Ból, obok częstości pracy serca, oddechu i temperatury, powinien być postrzegany jako podstawowy parametr życiowy podlegający rutynowej ocenie podczas badania pacjenta. Występuje u ponad 60% osób z chorobą nowotworową, a w zaawansowanym stadium choroby nawet u 90%. Wraz z postępem choroby pojawiają się różnorodne przyczyny i rodzaje bólu. Ból u pacjenta z nowotworem może być spowodowany nie tylko chorobą, ale również jej diagnostyką i leczeniem. W celu poprawy postępowania Światowa Organizacja Zdrowia w 1984 roku zaproponowała usystematyzowanie podejścia do leczenia bólu nowotworowego. W 1986 roku opublikowana została pierwsza wersja standardów terapii nazwana „drabiną analgetyczną WHO” (Cancer Pain Relief. WHO, Genewa 1986). Miało to znaczący wpływ na poprawę leczenia pacjentów cierpiących z powodu bólu nowotworowego, jak również pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym. Trójstopniowa drabina analgetyczna WHO zaleca rozpoczęcie leczenia przeciwbólowego od stopnia pierwszego, a następnie przechodzenie przez kolejne stopnie, aż do uzyskania optymalnego złagodzenia bólu. Od momentu upowszechnienia schematu WHO wiadomo, że miał on jedynie sugerować tryb postępowania przeciwbólowego i nie musi być bezwzględnie przestrzeganą i jedynie słuszną metodą leczenia. Od pewnego czasu pojawiają się głosy sugerujące, że nadszedł czas modyfikacji przedstawionego przed 23 laty schematu terapii przeciwbólowej. Nie zmienił się pogląd, że podstawą leczenia bólu w chorobie nowotworowej są leki opioidowe. Konieczne jest więc zapewnienie ich łatwej dostępności dla każdego chorego

Paintherapy Part IV. Nerveblocks

Past years have been marked with an increased interest in invasive treatment of acute and chronic pain. Anaesthesiologists when treating intra and postoperative pain use these methods most often. In chronic pain their use is less frequent. Depending on method used to perform the blockade it can have short or long lasting analgetic effect. Local anaesthetics are used with or without adjuvants such as clonidine, opioids, and adrenaline. In case of long-term blockade chemical substances, thermal and surgical methods are used to disrupt nervous structures. Unfortunately the scientific research has not been extensive in this field and that is the reason for them not to be popular. Invasive pain treatment is used in cases of failure of conservative methods or where side effects of the treatment were unacceptable. Presently these methods are more often required to support the pharmacological treatment in every stage of illness so they should be recognized as alternative or adjuvant methods in analgetic ladder. Besides analgetic effect short-lasting blockades are used for diagnostic purposes allowing localizing the place responsible for triggering pain experience as well as prognostic before planed long-lasting blockade. In chronic pain short lasting blocks should be avoided except for diagnostic purposes. Before application of any blockade we should consider if the benefit of the method would be greater than potential side effects.W ostatnich latach zainteresowanie zabiegowymi metodami leczenia bólu ostrego i przewlekłego znacząco wzrosło. Stosowane są one najczęściej przez anestezjologów w leczeniu bólu związanego z zabiegami operacyjnymi. W przypadku bólu przewlekłego metody zabiegowe wykorzystywane są znacznie rzadziej. W zależności od użytego środka blokady mogą mieć działanie krótko- lub długotrwałe. Do wykonania blokad krótkotrwałych używa się leków znieczulenia miejscowego, z ewentualnym dodatkiem leków wspomagających, takich jak adrenalina, opioidy, klonidyna. W przypadku blokad długotrwałych wykorzystywane są metody chemiczne, termiczne lub chirurgiczne mające na celu uszkodzenie struktur nerwowych. Niestety, ze względu na niewielką liczbę dobrze opracowanych badań naukowych nie cieszą się one popularnością. Inwazyjne leczenie bólu, poza wybranymi przypadkami, było wprowadzane, gdy metody zachowawcze nie przyniosły pożądanego złagodzenia bólu lub gdy skutki uboczne nie były akceptowane. Obecnie przeważa pogląd, że powinny one wspomagać leczenie farmakologiczne na każdym etapie choroby. Uznaje się je za alternatywne lub adiuwantowe metody leczenia w drabinie analgetycznej. Oprócz efektu przeciwbólowego blokady krótkotrwałe wykorzystywane są w celach diagnostycznych (pozwalają zlokalizować miejsce odpowiedzialne za wywołanie doznań bólowych) oraz prognostycznych - przed planowaną blokadą długotrwałą. W bólach przewlekłych należy unikać blokad przynoszących krótkotrwałe złagodzenie dolegliwości, z wyjątkiem blokad diagnostycznych. Przed wykonaniem jakiejkolwiek blokady należy rozważyć, czy wynikające z niej korzyści będą większe od potencjalnych niepożądanych skutków ubocznych